Rischio e determinanti di demenza in pazienti con
deterioramento cognitivo lieve
ed alterazioni vascolari sottocorticali dell'encefalo.
Studio dei marker clinici, di neuroimmagini e biologici


Programma per la Ricerca Regionale in Materia di Salute 2009
Regione Toscana, Direzione Generale del Diritto alla Salute e delle Politiche di Solidarietà

Coordinatore: Professor Domenico Inzitari
Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche, Università degli Studi di Firenze

Accesso riservato

 
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Unità di Coordinamento
  • Prof. Domenico Inzitari (Coordinatore)
  • Dr. Leonardo Pantoni
  • Dr. Giovanni Pracucci
  • Dr.ssa Anna Poggesi
  • Dr.ssa Emilia Salvadori
Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche Università di Firenze Largo Brambilla 3, 50134 Firenze Tel: 055 7947995, Fax: 055 4298461
Mail: coordinamento@vmci-tuscany.it

Unità di Pisa
  • Prof. Luigi Murri
  • Prof. Gabriele Siciliano
  • Dr. Giovanni Orlandi
  • Dr. Alberto Chiti
  • Dr.ssa Gloria Tognoni
  • Dr.ssa Cristina Pagni
Dipartimento di Neuroscienze Università di Pisa Via Roma 55, 56126 Pisa

Unità di Siena
  • Prof. Antonio Federico
  • Prof.ssa Maria Teresa Dotti
  • Dr.ssa Laura Stromillo
  • Dr.ssa Enza Zicari
  • Dr.ssa Claudia Gambetti
  • Dr. Antonio Giorgio
  • Dr.ssa Francesca Rossi
Dipartimento di Scienze Neurologiche e del Comportamento Università di Siena Viale Bracci 2, 53100 Siena

Neuropsicologia
  • Dr.ssa Emilia Salvadori
  • Dr.ssa Gloria Tognoni
  • Dr.ssa Cristina Pagni
  • Dr.ssa Claudia Gambetti

Neuroimmagini
  • Prof. Mario Mascalchi
  • Prof. Nicola De Stefano
  • Dr. Mirco Cosottini
  • Dr. Andrea Ginestroni
  • Dr. Stefano Diciotti
  • Dr. Paolo Cecchi

Laboratorio centrale
  • Prof. Rosanna Abbate
  • Dr.ssa Betti Giusti
  • Dr.ssa Anna Maria Gori
SOD Malattie Aterotrombotiche, Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi, c/o Piastra dei Servizi Largo Brambilla 3, 50134 Firenze


Centri periferici collaboranti:
  • Azienda USL 1 di Massa Carrara
    Dr. Luciano Gabrielli
  • Azienda USL 2 di Lucca
    Dr.ssa Monica Mazzoni
    Dr. Marco Vista
  • Azienda USL 3 di Pistoia
    Dr. Stefano Bartolini
    Dr. Carlo Biagini
    Dr.ssa Veronica Caleri
    Dr.ssa Paola Vanni
  • Azienda USL 4 di Prato
    Dr.ssa Donatella Calvani
    Dr.ssa Carla Giorgi
    Dr. Stefano Magnolfi
    Dr. Pasquale Palumbo
    Dr. Carlo Valente
  • Azienda USL 5 di Pisa
    Dr.ssa Cristina Frittelli
    Dr. Renato Galli
    Dr.ssa Gianna Gambaccini
  • Azienda USL 6 di Livorno
    Dr. Giuseppe Meucci
    Dr.ssa Giovanna Bellini
  • Azienda USL 7 di Siena
    Prof. Alessandro Rossi
    Dr.ssa Rossana Tassi
    Dr.ssa Stefania Boschi
  • Azienda USL 8 di Arezzo
    Dr. Paolo Zolo
    Dr. Alessandro Tiezzi
  • Azienda USL 9 di Grosseto
    Dr. Tiziano Borgogni
    Dr. Mario Mancuso
    Dr. Roberto Marconi
  • Azienda USL 10 di Firenze
    Dr.ssa Laura Bracco
    Dr. Massimo Cadelo
    Dr. Renzo Cisbani
    Dr. Luciano Gabbani
    Dr. Guido Gori
    Dr.ssa Lorella Lambertucci
    Prof. Luca Massacesi
    Dr. Enrico Mossello
    Dr. Marco Paganini
    Dr.ssa Maristella Piccininni
    Prof. Francesco Pinto
    Dr.ssa Claudia Pozzi
    Prof. Sandro Sorbi
    Dr. Gaetano Zaccara
  • Azienda USL 11 di Empoli
    Dr.ssa Stefania Brotini
    Dr. Leonello Guidi
    Dr.ssa Antonella Notarelli
  • Azienda USL 12 di Viareggio
    Dr. Filippo Baldacci
    Prof. Ubaldo Bonuccelli
  • Highlights dalla letteratura
    La demenza è una delle condizioni maggiormente disabilitanti che colpisce i soggetti anziani. Le cause più frequenti sono rappresentate dalla malattia di Alzheimer, su base neurodegenerativa, e la demenza vascolare, secondaria appunto a lesioni vascolari che colpiscono l'encefalo. Tra le varie forme di demenza vascolare quella più comune è rappresentata dalla demenza sottocorticale che ha come caratteristiche patologiche tipiche la leucoaraiosi e gli infarti lacunari (Pantoni L Lancet Neurol. 2010;9:689). Spesso le alterazioni degenerative e vascolari coesistono nello stesso individuo ed in qualche modo interagiscono tra loro nel determinare il quadro clinico. Uno dei punti cruciali che ancora rimane da chiarire è proprio rappresentato dai meccanismi della loro interazione (Langa KM et al. JAMA 2004;292:2901).
    Il termine "mild cognitive impairment" (MCI, ovvero deterioramento cognitivo lieve) definisce uno stato di transizione tra il processo di normale invecchiamento e la demenza, ed è ormai accettato che tale stato preceda la demenza (Gauthier S et al. Lancet 2006;367:1262). Anche nel campo della demenza vascolare, in analogia alle forme neurodegenerative, si ritiene che esista uno stadio di pre-demenza, sebbene la terminologia non sia ancora univoca visto che, ancora oggi, ci si riferisce a questa condizione in vari modi, quali vascular-mild cognitive impairment (V-MCI), vascular cognitive impairment-no-dementia (VCIND), o vascular cognitive impairment (VCI). È stato inoltre ipotizzato come, tra le varie forme di demenza vascolare, il concetto di MCI si applichi perlopiù alla forma sottocorticale, legata a malattia dei piccoli vasi (Pantoni L et al. Cerebrovascular Disease 2009;27:191). I determinanti della progressione da MCI a demenza ancora rimangono da chiarire.
    Il punto di partenza per lo sviluppo di questo progetto è rappresentato dalle conoscenze accumulate dai proponenti negli ultimi 10 anni nell'ambito dello studio LADIS (Leukoaraiosis And Disability), uno studio longitudinale, multicentrico, multinazionale, iniziato nel 2001, in cui sono stati coinvolti 11 centri europei coordinati dal Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche dell'Università di Firenze. Lo studio LADIS è nato con lo scopo di determinare il ruolo della leucoaraiosi come predittore indipendente della transizione nella disabilità in soggetti anziani (65-84 anni) inizialmente non disabili. L'outcome primario dello studio era la transizione ad uno stato di disabilità definito dalla compromissione di 2 o più item della scala IADL. Gli outcome secondari erano l'incidenza di demenza, di ictus, di depressione e la morte. Sono stati arruolati e seguiti per tre anni 639 soggetti. I risultati principali dello studio sono stati pubblicati sul British Medical Journal nel Luglio del 2009 ed hanno confermato l'effetto indipendente della leucoaraiosi grave sulla transizione da autonomia a disabilità nei soggetti anziani.
    La conoscenza dei fattori determinanti la transizione a demenza in pazienti con deterioramento cognitivo lieve su base vascolare e patologia dei piccoli vasi cerebrali è essenziale per identificare dei percorsi preventivi e terapeutici e permetterebbe inoltre di ridurre il carico assistenziale derivante dal problema della disabilità negli anziani. Questa rappresenta una delle sfide più importanti dei sistemi sociali e sanitari contemporanei.

    Gli obiettivi principali dello studio sono:
    1. stimare il valore predittivo netto e multivariato di un ampio insieme di variabili cliniche, di neuroimaging (convenzionale e non-convenzionale) e di marcatori biologici della patologia dei piccoli vasi cerebrali, sulla transizione da deterioramento cognitivo lieve di origine vascolare a demenza;
    2. valutare le componenti vascolari e degenerative che influenzano tale transizione, nello specifico sia il loro contributo parziale che la possibile interazione;
    3. generare, a partire dai risultati del modello predittivo multivariato, un algoritmo diagnostico in grado di determinare il rischio di transizione in singoli pazienti con patologia dei piccoli vasi cerebrali e deterioramento cognitivo lieve di origine vascolare.
    Tre Centri Ospedaliero-Universitari in Toscana (Firenze, Pisa e Siena) arruoleranno e valuteranno nel tempo (ad 1 e 2 anni di distanza) ciascuno un campione di 110 pazienti (per un totale complessivo di 330 pazienti) affetti da deterioramento cognitivo lieve su base vascolare e patologia dei piccoli vasi cerebrali.
    Tutti i pazienti arruolati verranno sottoposti ad una estesa valutazione clinica, funzionale e neuropsicologica, a studio di risonanza magnetica cerebrale e ad un prelievo ematico. I pazienti verranno in seguito visitati annualmente per 2 anni.

    Risk and determinants of dementia in patients with mild cognitive impairment and brain subcortical vascular changes.
    A study of clinical, neuro-imaging and biological markers

    Dementia is one of the most disabling conditions affecting older people. The most frequent causes are Alzheimer's disease (AD), and secondly Vascular Dementia (VaD). Subcortical VaD is consequent to deep brain small vessel disease (SVD) and is the most frequent form of VaD. Its pathological hallmarks are ischemic white matter changes and lacunar infarcts. In the old brain, degenerative and vascular changes may coexist and possibly interact. However, mechanisms of interaction are still incompletely understood.
    The term mild cognitive impairment (MCI) defines a transitional state between normal ageing and dementia, and is thought to anticipate dementia. Pre-dementia stages of VaD are also acknowledged and referred to as vascular mild cognitive impairment (V-MCI). Progression relates mostly to the subcortical VaD type. The determinants of this transition are not fully elucidated.
    The basis for this project development is represented by the knowledge accumulated by the proponent in the last 10 years through an European multicenter collaboration called LADIS (Leukoaraiosis And DISability) Study. The LADIS Study, supported by the European Union, has been carried out in 11 European high quality centers, coordinated by the Department of Neurological and Psychiatric Sciences of the University of Florence. Through this collaboration, many clinical and functional outcomes in elderly patients with subcortical vascular changes have been investigated. Concerning the main study outcome, i.e. transition to disability, results have shown that the risk of transition or death was more than twofold higher in patients with severe white matter changes compared to those with mild degrees. Some vascular risk factors also predicted the transition. White matter changes had also an effect on cognitive decline and dementia. Cross-sectional baseline data analysis indicated that white matter changes and medial temporal lobe atrophy were independently associated with cognitive impairment. At multivariable analysis, risk factors, and the conventional MRI features were able to explain only part of the prediction of either disability or dementia.
    Knowledge about determinants of the transition to dementia in patients with V-MCI and SVD is essential to the identification of potential preventive and therapeutic targets, contributing to reduce the burden (on both the ethical and economical grounds) of disability in the elderly. This represents one of the greatest challenges for social and health systems in our ageing society.
    The main aims of the project are:
    1. to estimate the net and multivariable effect in predicting the transition from V-MCI to dementia studying a large set of both conventional and non conventional clinical, neuro-imaging, and biological markers of SVD.
    2. to assess the vascular and degenerative components in determining such transition, i.e. their relative contribution and their possible interaction.
    3. To generate from the results of the multivariable predictive model a diagnostic algorithm able to determine the risk of transition in individual patients with V-MCI with SVD.
    For this purpose, 3 University Hospital centers in Tuscany (Florence, Pisa, Siena) will perform the enrolment and assessment (1 and 2 years after enrolment) of 330 patients affected by V-MCI with SVD according to specific criteria.
    Study protocol: 1) Clinical and functional assessment; 2) neuropsychological assessment; 3) MRI studies (conventional MRI, Diffusion tensor imaging, functional MRI) 4) laboratory (plasma). Enrolled patients will be evaluated annually for two years.


    Highlights dalla letteratura

    • Bonati LH, Jongen LM, Haller S, Flach HZ, Dobson J, Nederkoorn PJ, Macdonald S, Gaines PA, Waaijer A, Stierli P, Jäger HR, Lyrer PA, Kappelle LJ, Wetzel SG, van der Lugt A, Mali WP, Brown MM, van der Worp HB, Engelter ST; ICSS-MRI study group. New ischaemic brain lesions on MRI after stenting or endarterectomy for symptomatic carotid stenosis: a substudy of the International Carotid Stenting Study (ICSS). Lancet Neurol 2010;9:353-362. PubMed
      All’interno di un ampio studio (International Carotid Stenting Study, ICSS), incentrato sul confronto tra lo stenting e l'endoarterectomia chirurgica nel trattamento della stenosi carotidea, è stata verificata la presenza alla RM di nuove lesioni ischemiche nei 30 giorni seguenti al trattamento. Sui 231 pazienti, assegnati casualmente a procedura di stenting (124) o endoarterectomia (107), è stata effettuata una RM 1-7 giorni prima del trattamento, e 1-3, 27-33 giorni dopo. 62 (50%) pazienti con stenting e 18 (17%) con endoarterectomia presentavano almeno una nuova lesione ad 1-3 giorni dal trattamento (odds ratio [OR] 5.21, intervallo di confidenza al 95% 2.78–9.79). Ad 1 mese sono state riscontrate alterazioni alla FLAIR in 28 (33%) degli 86 pazienti con stenting e 6 (8%) dei 75 con endoarterectomia (OR 5.93, 2.25–15.62). Dei pazienti trattati con l’applicazione di sistemi di protezione cerebrale, 37 (73%) dei 51 con stenting ed 8 (17%) dei 46 con endoarterectomia presentano almeno una nuova lesione nel post-trattamento (OR 12.20, 4.53–32.84), mentre, laddove non sia stata applicata protezione, 25 (34%) dei 73 con stenting e 10 (16%) dei 61 con endoarterectomia presentano nuove lesioni (OR 2.70, 1.16–6.24). Questo studio ha mostrato come nei pazienti sottoposti a stenting vi sia un rischio tre volte maggiore di nuove lesioni ischemiche alla RM rispetto a quelli con endoarterectomia. Inoltre l’applicazione di sistemi di protezione cerebrale, piuttosto che prevenire questo rischio, sembrerebbe incrementarlo ulteriormente.
    • Borghesani PR, DeMers SM, Manchanda V, Pruthi S, Lewis DH, Borson S. Neuroimaging in the clinical diagnosis of dementia: observations from a memory disorders clinic. J Am Geriatr Soc 2010;58:1453-1458. PubMed
      In questo studio retrospettivo 193 pazienti, afferenti ad un ambulatorio specializzato in disturbi di memoria, sono stati rivalutati per determinare se le evidenze ottenute al neuroimaging avrebbero confermato, chiarito o piuttosto contraddetto le diagnosi cliniche già effettuate basandosi sui criteri correnti. Lo spettro delle possibili diagnosi va dal declino cognitivo lieve alla demenza con i relativi sottotipi. L’utilizzo combinato di dati derivanti da RM e SPECT si è rivelato informativo nell’80% dei casi, permettendo di confermare, chiarire o contraddire le precedenti diagnosi. Nel 21% dei casi inizialmente classificati come demenze singole, il neuroimaging ha rivelato una eziologia mista; mentre il 46% dei casi diagnosticati come forme miste si è poi scoperto essere ad eziologia singola. Nonostante siano necessari ulteriori studi per comprendere se l’utilizzo di queste tecniche per raffinare il processo di diagnosi clinica incida positivamente sulle ulteriori decisioni nella gestione del paziente, questo studio conferma l’importanza del contributo del neuroimaging ai fini di un corretto inquadramento diagnostico.
    • Cheung N, Mosley T, Islam A, Kawasaki R, Sharrett AR, Klein R, Coker LH, Knopman DS, Shibata DK, Catellier D, Wong TY. Retinal microvascular abnormalities and subclinical magnetic resonance imaging brain infarct: a prospective study. Brain 2010;133:1987-1993. PubMed
      Uno studio finalizzato a determinare se l’accertamento di anomalie microvascolari retiniche possa fornire informazioni prognostiche in termini di rischio di infarto cerebrale e lesioni della sostanza bianca. 810 soggetti di mezza età, senza storia clinica di ictus o esiti infartuali alla RM, sono stati arruolati nell’ambito di uno studio prospettico su popolazione (Atherosclerosis Risk in Communities Brain Magnetic Resonance Imaging Study, ARIC MRI Study) e sottoposti a retinografia e RM. Rivalutati dopo circa 11 anni mediante RM, 164 (20.2%) soggetti presentavano un infarto cerebrale, 131 (16.2%) un infarto lacunare, 182 (24.2%) nuove lesioni della sostanza bianca e 49 (6.1%) una progressione delle alterazioni della sostanza bianca. La retinopatia risulta associata alla presenza di infarto cerebrale (odds ratio [OR] 2.82; intervallo di confidenza al 95% 1.42–5.60) e lacunare (OR 3.19; 1.56–6.50). La presenza di incroci retinici arterovenosi è associata ad una maggiore incidenza di infarto cerebrale (OR 2.82; 1.66–4.76), lacunare (OR 2.48; 1.39–4.40) lesioni della sostanza bianca (OR 2.12; 1.18–3.81) e loro progressione (OR 2.22; 1.00–5.88). Secondo questo studio, risulta quindi importante iniziare a considerare la retinopatia ipertensiva come uno dei segni sistemici associati a malattia dei piccoli vasi cerebrali e lo studio delle immagini retiniche vascolari come uno strumento non invasivo che permette di indagare la patogenesi ed il decorso della malattia stessa.
    • Debette S, Beiser A, DeCarli C, Au R, Himali JJ, Kelly-Hayes M, Romero JR, Kase CS, Wolf PA, Seshadri S. Association of MRI markers of vascular brain injury with incident stroke, mild cognitive impairment, dementia, and mortality: the Framingham Offspring Study. Stroke 2010;41:600-606. PubMed
      Un ampio studio su popolazione avente l’obiettivo di verificare l’associazione delle iperintensità della sostanza bianca ed infarti cerebrali con ictus, deterioramento cognitivo lieve, demenza e mortalità in una coorte di soggetti di popolazione. La presenza di estese iperintensità della sostanza bianca ed infarti cerebrali risulta essere associata ad un aumentato rischio di ictus (hazard ratio 2.28, intervallo di confidenza al 95% da 1.02 a 5.13; 2.84, da 1.32 a 6.10, rispettivamente) e demenza (3.97, da 1.10 a 14.30; 6.12, da 1.82 a 20.54); mentre la presenza di iperintensità della sostanza bianca è associata con l’incidenza di deterioramento cognitivo lieve di tipo amnesico solo nei soggetti di età superiore ai 60 anni (odds ratio 2.47, da 1.31 a 4.66) e con un incrementato rischio di morte (hazard ratio 1.38, da 1.13 a 1.69). In conclusione la presenza di infarti cerebrali risulta essere un predittore del rischio di ictus e demenza indipendentemente dai fattori di rischio vascolare, mentre le iperintensità della sostanza bianca risultano associate al rischio di ictus, deterioramento cognitivo lieve di tipo amnesico, demenza e morte in modo indipendente sia dai fattori di rischio vascolare che dai concorrenti eventi vascolari.
    • Debette S, Markus HS. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;341:c3666. PubMed
      Si tratta di una meta-analisi nella quale vengono revisionati 22 studi che valutano l’associazione tra iperintensità della sostanza bianca ed il rischio di ictus, deterioramento cognitivo, demenza e morte. Le iperintensità della sostanza bianca risultano essere associate ad un aumentato rischio di ictus (hazard ratio 3.3, intervallo di confidenza al 95% da 2.6 a 4.4), demenza (1.9, da 1.3 a 2.8) e morte (2.0, da 1.6 a 2.7). Viene inoltre suggerita una associazione con un declino più rapido nell’efficienza cognitiva globale, funzioni esecutive e velocità di processazione delle informazioni.
    • Gorelick PB. Role of inflammation in cognitive impairment: results of observational epidemiological studies and clinical trials. Ann NY Acad Sci 2010;1207:155-162. PubMed
      Una revisione della letteratura inerente il ruolo dell’infiammazione sull’occorrenza e la prevenzione del declino cognitivo o della demenza. L’infiammazione può costituire un meccanismo importante alla base del deterioramento cognitivo negli anziani ed è certamente implicata nel processo neuropatologico alla base della malattia di Alzheimer e di altre forme di demenza. L’ipotesi infiammatoria alla base del deterioramento cognitivo è stata studiata e supportata da numerosi studi osservazionali epidemiologici, clinici ed autoptici. I primi confermano l’associazione tra marcatori sistemici e cerebrali dell’infiammazione e deterioramento cognitivo. Gli studi clinici mostrano come l’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei, se somministrati in fase prodromica ed a pazienti che presentino ApoE (allele E4), possa contribuire alla prevenzione della malattia di Alzheimer. Una maggiore conoscenza dei meccanismi sottostanti il declino cognitivo su base vascolare e la malattia di Alzheimer, permette di comprendere a fondo le sovrapposizioni, le sinergie e gli aspetti fisiopatologici comuni a queste forme di declino cognitivo comuni nell’invecchiamento.
    • Marquine MJ, Attix DK, Goldstein LB, Samsa GP, Payne ME, Chelune GJ, Steffens DC. Differential patterns of cognitive decline in anterior and posterior white matter hyperintensity progression. Stroke 2010;41:1946-1950. PubMed
      Le iperintensità della sostanza bianca, evidenziate in soggetti anziani alla RM, sono ampiamente riconosciute come secondarie a patologia microvascolare e la loro progressione risulta essere associata a declino cognitivo, ma un quesito ancora aperto è se diverse localizzazioni delle alterazioni corrispondano a profili clinici specifici. Questo studio ha l’obiettivo di determinare se sia possibile identificare specifici profili di declino cognitivo associati alla progressione delle iperintensità della sostanza bianca anteriori e posteriori. 110 controlli sani, di età superiore a 60 anni, sono stati sottoposti, in fase di arruolamento e dopo 2 anni, ad estesa valutazione neuropsicologica e RM. Sono stati inoltre creati dei punteggi compositi per 5 domini cognitivi: velocità di processazione delle informazioni, memoria di lavoro, memoria generale, abilità visuo-costruttive e linguaggio. I risultati mostrano che un declino nella velocità di processazione delle informazioni è associato alla progressione delle iperintensità della sostanza bianca sia anteriori che globali (r2=0.05, P=0.04); mentre un declino nelle abilità visuo-costruttive è associato unicamente alla progressione di iperintensità posteriori (r2=0.05, P<0.05). E’ quindi possibile identificare, in soggetti normali, dei profili cognitivi specifici associati alla progressione delle iperintensità della sostanza bianca anteriori o posteriori e questo risulta di primaria importanza nello studio dei correlati cognitivi di tali alterazioni.
    • Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol 2010;9:689-701. PubMed
      Il contributo del neuroimaging nel campo del deterioramento cognitivo di origine vascolare rimane cruciale, soprattutto rispetto al ruolo della malattia dei piccoli vasi cerebrali. Poiché al momento è possibile evidenziarla in vivo solo attraverso la RM, o indirettamente mediante la TC, la malattia dei piccoli vasi è divenuto un concetto strettamente legato al neuroimaging. Dovrebbe comunque essere tenuto presente che identificare la malattia dei piccoli vasi con la sola presenza di lesioni ischemiche, quali infarti lacunari ed alterazioni della sostanza bianca, risulta restrittivo, dal momento che questa malattia è anche causa di lesioni emorragiche di varia entità. In questa review vengono affrontati problemi nosologici, aspetti fisio-patologici e di neuroimaging e le possibili prospettive terapeutiche nel campo della malattia dei piccoli vasi cerebrali.
    • Thijs V, Lemmens R, Schoofs C, Görner A, Van Damme P, Schrooten M, Demaerel P. Microbleeds and the risk of recurrent stroke. Stroke 2010;41:2005-2009. PubMed
      Uno studio prospettico su una coorte di soggetti europei, finalizzato a rilevare il rischio che pazienti, con pregresso attacco ischemico transitorio o ictus ischemico e con evidenza di micro sanguinamenti alla RM, possano presentare ricorrenti episodi cerebrovascolari. Sul totale di 487 pazienti valutati longitudinalmente per un periodo di circa 2 anni, 129 hanno presentato microsanguinamenti (25.6%), 32 una recidiva di ictus ischemico, 2 una emorragia cerebrale e 3 hanno avuto ictus non classificabili. I risultati dello studio mostrano come i pazienti con microsanguinamenti e che abbiano avuto una ischemia cerebrale presentano un maggior rischio di nuovi attacchi ischemici piuttosto che di episodi emorragici. I microsanguinamenti lobari o quelli sia lobari che profondi sono predittori indipendenti della recidiva di ictus (p=0.018).